Huvud >> BRÖSTCANCER >> Begränsningar av patologiskt fullständigt svar som surrogatmarkör

Begränsningar av patologiskt fullständigt svar som surrogatmarkör

Surrogatändpunkter eller markörer – som är laboratoriemätningar, röntgenbilder, fysiska tecken eller andra åtgärder som tros förutsäga klinisk nytta men inte i sig är ett mått på klinisk nytta – har använts av FDA för godkännande av läkemedel genom en accelererad godkännandeväg. Denna väg används när det bedöms att ett nytt läkemedel kan behandla ett allvarligt tillstånd och fylla ett otillfredsställt medicinskt behov.

Surrogatmarkörernas tillförlitlighet har ifrågasatts när det gäller deras förmåga att konsekvent förutsäga resultat på klinisk prövningsnivå. Detta är särskilt problematiskt när det finns en diskrepans mellan ett kliniskt relevant effektmått och dess förmåga att fånga hela effekten av behandlingen på patient- och försöksnivå.

En sådan surrogatmarkör som används i försök med bröstcancer (BC) som har kommit under stor granskning är patologiskt fullständigt svar (pCR), som FDA definierar som 'frånvaro av kvarvarande invasiv, cancer på hematoxylin och eosin-utvärdering av det fullständiga resekerade bröstprovet och alla provtagna regionala lymfkörtlar efter avslutad neoadjuvant systemisk terapi.' pCR har använts i neoadjuvanta randomiserade, kontrollerade studier och har visat ett starkt samband med kliniskt relevanta överlevnadsändpunkter såsom sjukdomsfri överlevnad (DFS), total överlevnad (OS) och förlängd överlevnad.

Tyvärr är data från den kliniska prövningsnivån inte lika robusta. Under 2014 erkände FDA att denna begränsning resulterade i en brist på meningsfull association på försöksnivå. Myndigheten försökte mildra oro genom att konstatera att detta berodde på det begränsade antalet analyserade prövningar och på den blygsamma spridningen av behandlingseffekter över prövningarna, som de beskrev som de små skillnaderna i pCR-frekvenser mellan behandlingsarmarna eftersom dessa studier huvudsakligen involverade äldre cytotoxiska medel.

I en speciell kommunikation publiceras i Journal of the American Medical Associate Oncology , gav forskare en kritisk analys av styrkorna, svagheterna och feltolkningarna av pCR som en surrogatmarkör i försök med neoadjuvant terapi i början av BC. Förutom att ropa ut diskrepansen mellan utfall på patient- och försöksnivå, försökte de också förklara orsaken till att pCR har begränsat värde som surrogatmarkör.

Bland de biologiska och metodologiska hypoteser som har erbjudits för att förklara det svaga sambandet mellan pCFR, DFS och OS på försöksnivå är följande: att pCR mäter effekten av terapi endast på den primära tumören och inte på mikrometastatisk systemisk sjukdom; att experimentella behandlingar endast ökar pCR-frekvensen för patienter med känslig sjukdom som annars skulle ha haft en bra prognos och misslyckas med att övervinna resistens i tumörer hos patienter med dålig prognos; att de patienter som inte uppnår en pCR kanske ändå uppnår imponerande överlevnadsfördelar utan att nå surrogatmarkören; och att patienter får ytterligare adjuvanta systemiska postkirurgiska behandlingar som i slutändan kan påverka prognosen för patienter, inklusive de som inte uppnår pCR. Eftersom alla dessa hypoteser inte helt tar hänsyn till alla observerade avvikelser, har en sökning pågått för att identifiera alternativa surrogatändpunkter i början av BC som är mer tillförlitliga och ger konsekventa resultat på patient- och försöksnivå.

Bland de föreslagna nya surrogatändpunkterna är användningen av huvudpatologiskt svar (mPR), vilket är närvaron av mindre än 10 % av kvarvarande vitala tumörceller; den återstående cancerbördan (RCB), som är ett kontinuerligt index som kvantifierar förekomsten av kvarvarande sjukdom genom att kombinera patologiska fynd från primärtumör med de från regionala lymfkörtlar; användningen av multipla surrogatändpunkter (t.ex. pCR eller RCB och sjukdomsåterkommande händelser); och användningen av cirkulerande tumör-DNA (ctDNA). Hittills har mPR och RCB inte validerats som tillförlitliga surrogatmarkörer för BC på försöksnivå. Kombinationer av surrogatändpunkter kan resultera i osäkerhet vid fastställande av åtgärder, såsom händelsefri överlevnad på grund av variationen i precisionen hos de markörer som används. ctDNA är lovande eftersom det kan utnyttja data från en stor andel av studiepopulationen och undviker några av begränsningarna av pCR, såsom effekten av behandling på primära tumörer och mikrometastaser. Vidare kan det bedömas seriellt under uppföljningen. Dessa fördelar inkluderar att fånga svaret av mikrometastaser och undvika den utspädande effekten av postkirurgiska behandlingar. Ytterligare forskning behövs dock innan någon av dessa potentiella surrogatmarkörer införlivas i klinisk praxis.

Apotekare bör vara medvetna om begränsningarna i användningen av surrogatmarkörer när de bedömer värdet av terapi hos patienter med tidig BC. De bör också hålla sig uppdaterade med de senaste försöken att identifiera tillförlitliga surrogatändpunkter som konsekvent fångar data på patient- och klinisk prövningsnivå.

Innehållet i den här artikeln är endast i informationssyfte. Innehållet är inte avsett att ersätta professionell rådgivning. Att lita på all information som tillhandahålls i denna artikel sker helt på egen risk.

« Klicka här för att gå tillbaka till bröstcanceruppdateringen.