Huvud >> DERMATOLOGI >> Granskning av utvalda NME 2022

Granskning av utvalda NME 2022


US Pharm. 2022;47(10):HS2-HS9.





Nya molekylära enheter (NMEs), enligt definitionen av FDA, är nya läkemedelsprodukter som innehåller som sin aktiva ingrediens en kemisk substans som marknadsförs för första gången i USA. Följande beskrivningar av NME som godkänts 2021–2022 ( BORD 1 ) specificerar de grundläggande kliniska och farmakologiska profilerna för varje nytt läkemedel, såväl som viktiga försiktighetsåtgärder och varningar. Dessutom ingår en kort sammanfattning av utvalda farmakokinetiska data, biverkningar, läkemedelsinteraktioner och doseringsdata som skickats till FDA som stöd för tillverkarens nya läkemedelsansökan. Denna recension är avsedd att vara objektiv snarare än utvärderande till innehållet. Informationen för varje NME erhölls huvudsakligen från källor som publicerats före FDA-godkännandet. Erfarenhet visar tydligt att många aspekter av en NME:s terapeutiska profil inte upptäcks i kliniska studier före marknadsföring och dyker upp efter att läkemedlet har använts i den bredare befolkningen. Till exempel blir tidigare orapporterade biverkningar uppenbara för vissa NME-företag inom flera år efter marknadsföringen. Vissa NME kan så småningom få minst en svart låda-varning för allvarliga biverkningar av läkemedel eller dras tillbaka från marknaden av säkerhetsskäl som inte erkändes vid tidpunkten för godkännandet. Därför, även om den här recensionen ger en introduktion till några nya läkemedel, är det viktigt att utövare är medvetna om förändringar i deras  terapeutiska profiler som rapporterats i den farmaceutiska litteraturen och av patienter.



Asciminib (Scemblix, Novartis)

Indikation och klinisk profil 1 : Asciminib, en kinashämmare, fick ett accelererat godkännande från FDA för behandling av vuxna patienter med Philadelphia-kromosompositiv kronisk myeloid leukemi i kronisk fas (Ph+ CML-CP) som tidigare behandlats med två eller flera tyrosinkinashämmare (TKI). Den fick också standardgodkännande för behandling av vuxna patienter med Ph+ CML-CP med T315I-mutationen.

Godkännandet baserades på resultat från fas III ASCEMBL-studien samt en fas I-studie på patienter med Ph+ CML-CP med T315I-mutationen (Ph+ CML-CP/T315I). I fas I-studien fick 45 patienter med Ph+ CML-CP/T315I asciminib 200 mg två gånger dagligen och fortsatte behandlingen tills oacceptabel toxicitet eller behandlingsmisslyckande. Major molecular response (MMR) uppnåddes efter 24 veckor hos 42 % av patienterna och MMR uppnåddes efter 96 veckor hos 49 %. Medianbehandlingslängden var 108 veckor.



ASCEMBL inkluderade patienter med Ph+ CML-CP som hade upplevt resistens eller intolerans mot minst två TKI. Patienterna randomiserades i ett 2:1-förhållande och stratifierades enligt huvudstatus för cytogenetisk respons till den experimentella armen (asciminib 40 mg oralt två gånger dagligen) eller den aktiva jämförelsearmen (bosutinib 500 mg oralt en gång dagligen). Vid 24 veckor fördubblade asciminib nästan MMR-frekvensen jämfört med bosutinib (25 % mot 13 %). Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var mer än tre gånger lägre i asciminib-armen jämfört med bosutinib-armen (7 % mot 25 %).

Farmakologi och farmakokinetik 1.2 : Asciminib ( FIGUR 1 ) är en ABL/BCR-ABL1 TKI. Till skillnad från andra BCR-ABL-hämmare, såsom imatinib, binder inte asciminib till adenosintrifosfatbindningsstället på enzymets aktiva ställe; istället binder den allosteriskt till ABL myristoylfickan. Som ett resultat är asciminib aktiv mot vildtyp BCR-ABL1 såväl som mot flera muterade läkemedelsresistenta former av kinaset, inklusive T315I-mutationen.



Asciminib uppvisar en lätt icke-linjär exponering (AUC och maximal koncentration av läkemedel [C max ]) vid steady state inom doseringsintervallet 10 mg till 200 mg. Måltider med hög fetthalt minskade AUC och C max , och nedsatt lever- och njurfunktion ökade AUC extrapolerat till oändlighet och C max . Steady-state distributionsvolym är 151 l, och totalt skenbart clearance uppskattas till 6,7 l/timme för 40 mg två gånger dagligen och 80 mg en gång dagligen och 4,1 l/timme för 200 mg två gånger dagligen. Den terminala eliminationshalveringstiden sträcker sig från 5,5 timmar vid 40 mg två gånger dagligen till 9 timmar vid 200 mg två gånger dagligen. Asciminib metaboliseras genom CYP3A4-medierad oxidation och UGT2B7- och UGT2B17-medierad glukuronidering.

Biverkningar och läkemedelsinteraktioner 1.2 : De vanligaste biverkningarna (³20%) som rapporterades med asciminib var övre luftvägsinfektioner, muskel- och skelettsmärta, trötthet, illamående, hudutslag och diarré. De vanligaste laboratorieavvikelserna (³20 %) var minskat antal blodplättar, hemoglobin och neutrofiler samt ökade nivåer av triglycerider, kreatinkinas, alaninaminotransferas, lipas och amylas.

Inga kontraindikationer har rapporterats. Varningar och försiktighetsåtgärder inkluderar myelosuppression, pankreastoxicitet, hypertoni, överkänslighet, kardiovaskulär toxicitet och embryo-fetal toxicitet. Som CYP3A4-substrat och hämmare bör asciminib användas med försiktighet med starka CYP3A4-hämmare. Asciminib hämmar också CYP2C9 och P-glykoprotein. Asciminib ska inte användas samtidigt med en itrakonazol oral lösning som innehåller hydroxipropyl-beta-cyklodextrin, vilket minskar asciminibs effekt.



Dosering och administrering 1 : Asciminib finns i tabletter om 20 mg och 40 mg. Den rekommenderade dosen till patienter med Ph+ CML-CP som tidigare behandlats med två eller flera TKI är 80 mg oralt en gång dagligen eller 40 mg oralt två gånger dagligen. Rekommenderad dosering för patienter med Ph+ CML-CP med T315I-mutationen är 200 mg oralt två gånger dagligen. Asciminib bör tas utan mat, och föda bör undvikas under minst 2 timmar före och 1 timme efter administrering.

Nivolumab och Relatlimab-rmbw (Opdualag, Bristol-Myers Squibb)

Indikation och klinisk profil 3.4 : Kombinationsläkemedlet innehållande nivolumab och relatlimab-rmbw godkändes för behandling av inoperabelt eller metastaserande melanom hos vuxna och pediatriska patienter i åldern 12 år eller äldre. Effekten fastställdes i Relatlimab och Nivolumab jämfört med Nivolumab vid obehandlat avancerad melanom (RELATIVITY-047), en randomiserad, dubbelblind fas II/III-studie. RELATIVITY-047 jämförde kombinationen av nivolumab plus relatlimab med nivolumab monoterapi med avseende på det primära resultatet av progressionsfri överlevnad (PFS). PFS definierades som tiden mellan datumet för randomisering och datumet för första dokumenterade tumörprogression eller död på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffade först. Sekundära utfall inkluderade total överlevnad och total svarsfrekvens. Median-PFS var 10,1 månader i nivolumab-och-relatlimab-armen jämfört med 4,6 månader för monoterapi-armen. Hazard ratio för progression eller död var 0,75. Utredarna drog slutsatsen att hämning av lymfocytaktiveringsgen-3 ( LAG-3 ) och programmerad dödsreceptor-1 (PD-1) gav en större fördel med avseende på PFS än hämning av enbart PD-1 hos patienter med tidigare obehandlat metastaserande eller icke-opererbart melanom.



Farmakologi och farmakokinetik 3.4 : Detta medel är en kombination av nivolumab (en PD-1-blockerande human immunglobulin [Ig] G4-antikropp) och relatlimab (en LAG-3-blockerande humant immunglobulin IgG4-antikropp). Nivolumab blockerar interaktionen mellan liganderna PD-L1 och PD-L2 med deras PD-1-receptor, vilket minskar PD-1-vägsmedierad hämning av immunsvaret, inklusive antitumörimmunsvaret. Relatlimab binder till LAG-3-receptorn och blockerar interaktion med dess ligand, inklusive huvudhistokompatibilitetskomplex II; denna verkan minskar LAG-3-väg-medierad hämning av immunsvaret. De kombinerade effekterna av nivolumab och relatlimab ökar T-cellsaktiveringen i större utsträckning än någon av antikropparna ensamma.

Administrering av den rekommenderade dosen av relatlimab resulterade i en genomsnittlig maximal koncentration på 62,2 mcg/mL och en genomsnittlig koncentration på 28,8 mcg/ml, medan nivolumab resulterade i en genomsnittlig maximal koncentration på 187 mcg/ml och en genomsnittlig koncentration på 94,4 mcg/mL . Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state var 6,6 L för relatlimab och 6,6 L för nivolumab. Relatlimabs clearance och halveringstid är 5,5 mL/h respektive 26,2 dagar och korrelerar väl med de för nivolumab (7,6 mL/h respektive 26,5 dagar). Variationer i ålder, kön, ras, lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion och lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion hade ingen kliniskt viktig effekt på clearance av nivolumab och relatlimab. Effekterna av gravt nedsatt njur- eller leverfunktion på nivolumabs och relatlimabs farmakokinetik är okända.



Biverkningar och läkemedelsinteraktioner 3.4 : De vanligaste biverkningarna (³20 % av patienterna) som rapporterades med nivolumab och relatlimab-rmbw var muskel- och skelettsmärta, trötthet, utslag, klåda och diarré. Andra biverkningar (>10%) inkluderade vitiligo, hypotyreos, minskad aptit, illamående, hosta och huvudvärk. De vanligaste rapporterade laboratorieavvikelserna (³20 %) var minskat hemoglobin, lymfocyter och natrium och ökat aspartattransaminas och alanintransaminas.

Det finns inga kontraindikationer för nivolumab och relatlimab-rmbw; varningar och försiktighetsåtgärder inkluderar dock allvarliga eller dödliga immunförmedlade biverkningar, infusionsrelaterade reaktioner, komplikationer av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation och embryo-fetal toxicitet. Detta medel ska inte användas till gravida kvinnor, eftersom det har visat sig orsaka fosterskador. Det finns inga tillgängliga data om nivolumab och relatlimab-rmbw hos gravida kvinnor för att utvärdera en läkemedelsrelaterad risk.



Dosering och administrering 3 : Detta medel tillhandahålls som en steril, konserveringsmedelsfri lösning av 240 mg nivolumab och 80 mg relatlimab per 20 ml (12 mg och 4 mg/ml) i endosflaskor. Den rekommenderade dosen för vuxna och pediatriska patienter i åldern 12 år eller äldre som väger minst 40 kg är 480 mg nivolumab och 160 mg relatlimab administrerat IV var 4:e vecka tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Nivolumab och relatlimab-rmbw kan administreras utspädd eller outspädd. Vid utspädning kan detta medel blandas med 0,9 % natriumklorid, USP eller 5 % dextrosinjektion, USP, med ett koncentrationsområde nivolumab 3 mg/ml till 12 mg/ml och relatlimab 1 mg/ml till 4 mg/ml hos vuxna och pediatriska patienter i åldern 12 år eller äldre som väger minst 40 kg. Den maximala infusionsvolymen är 160 ml. Nivolumab och relatlimab-rmbw ska administreras under 30 minuter genom en IV-slang som innehåller ett sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande, in-line polyetersulfon-, nylon- eller polyvinylidenfilter (porstorlek: 0,2-1,2 µm). Inga dosändringar rekommenderas.

Tisotumab vedotin-tftv (Tivdak, Seagen)

Indikation och klinisk profil 5.6 : Tisotumab vedotin-tftv erhöll godkännande för behandling av återkommande eller metastaserad livmoderhalscancer hos vuxna med sjukdomsprogression på eller efter kemoterapi. Effektiviteten fastställdes via innovaTV 204, en multicenter, öppen, enarmad, fas II-studie utförd i Europa och USA. Studien inkluderade patienter i åldern 18 år eller äldre som hade återkommande eller metastaserad livmoderhalscancer med skivepitel-, adenokarcinom eller adenosquamös histologi; hade progressiv sjukdom under eller efter dublettkemoterapi plus bevacizumab, om lämpligt; hade inte fått mer än två tidigare systemiska kurer för återkommande eller metastaserande livmoderhalscancer; hade mätbar sjukdom baserad på responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST); och hade prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group på 0 eller 1.

Det primära effektmåttet för studien var bekräftad objektiv svarsfrekvens (ORR); sekundära effektmått var svarslängd, tid till svar och progressionsfri överlevnad. Patienterna fick tisotumab vedotin-tftv 2 mg/kg (upp till maximalt 200 mg) IV var tredje vecka tills oberoende granskningskommitté (IRC)-verifierad progressiv sjukdom enligt RECIST (v1.1) kriterier eller oacceptabel toxicitet. Dosändringar tillåts för hantering av biverkningar. En uppskattad bekräftad ORR på 21 % till 25 % användes för att bestämma en provstorlek på 100 patienter, och patienter inkluderades för analys om de fick minst en dos läkemedel. Alla utom en av 102 patienter fick minst en dos. Den IRC-bedömda bekräftade ORR var 24 %. Sju patienter hade ett fullständigt svar och 17 patienter hade ett partiellt svar.

Farmakologi och farmakokinetik 5.6 : Tisotumab vedotin-tftv ( FIGUR 2 ) är ett vävnadsfaktor (TF)-riktat antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) bestående av en anti-TF IgG1-kappa-antikropp konjugerad till monometylauristatin E (MMAE), ett mikrotubuli-störande medel. Anticanceraktiviteten hos tisotumab vedotin-tftv tros involvera bindning av ADC till TF-uttryckande cancerceller. Denna bindningsaktivitet resulterar i frisättningen av MMAE, som hämmar aktivt delande celler. In vitro förmedlar tisotumab vedotin-tftv också antikroppsberoende cellulär fagocytos såväl som antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet.

Administrering av en 3-veckors cykel av tisotumab vedotin-tftv 2 mg/kg resulterade i maximala medelkoncentrationer på 40,8 mcg/ml nära slutet av infusionen. Okonjugerad MMAE resulterade i maximala medelkoncentrationer på 5,91 ng/ml 2 till 3 dagar efter dosering av tisotumab vedotin-tftv. Metabolism av läkemedelskonjugatet resulterar i små peptider, aminosyror, okonjugerade MMAE och okonjugerade MMAE-relaterade kataboliter. Okonjugerat MMAE metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Den terminala halveringstiden för tisotumab vedotin-tftv är 4,04 (intervall: 2,26-7,25) dagar.

Biverkningar och läkemedelsinteraktioner 5.6 : De vanligaste (³25 %) biverkningarna var trötthet, illamående, diarré, perifer neuropati, alopeci, hudutslag, näsblod, vaskulär blödning, konjunktivala biverkningar (konjunktivit, konjunktiva nötning, konjunktival erosion, konjunktival, konjunktiv, konjunktiv, konjunktiv, hyperemi och konjunktival blödning) och torra ögon. Tisotumab vedotin-tftv har inga kontraindikationer; varningar inkluderar dock okulära biverkningar, perifer neuropati, blödning, pneumonit och embryo-fetal toxicitet. Premedicinering och nödvändig ögonvård bör följas för att minska risken för okulära biverkningar. Rekommendationer för ögonvård inkluderar baslinje och periodisk oftalmisk undersökning och användning av topikala kortikosteroidögondroppar, topikala okulära vasokonstriktordroppar, förkylningsförpackningar, topiska smörjande ögondroppar och kontaktlinser.

Läkemedelsinteraktioner med tisotumab vedotin-tftv involverar metabolism av okonjugerat MMAE via CYP3A4. Samtidig användning av tisotumab vedotin-tftv och starka CYP3A4-hämmare kan öka exponeringen för okonjugerad MMAE, vilket kan öka risken för biverkningar.

Dosering och administrering 5 : Tisotumab vedotin-tftv tillhandahålls som en endosflaska på 40 mg för beredning. Den rekommenderade dosen för patienter som väger 100 kg eller mer är 2 mg/kg, upp till maximalt 200 mg, var tredje vecka tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Läkemedlet ska administreras som en infusion under 30 minuter genom en IV-slang som innehåller ett 0,2 µm in-line-filter. Dosen kan minskas till 1,3 mg/kg för den första minskningen och 0,9 mg/kg för den andra minskningen, och behandlingen bör avbrytas permanent hos patienter som inte kan tolerera 0,9 mg/kg. När endosflaskan väl har rekonstituerats på lämpligt sätt kan den beräknade dosen spädas ut med 5 % dextrosinjektion, USP, 0,9 % natriumkloridinjektion, USP eller Ringers laktatinjektion, USP. Infusionspåsen ska vara av lämplig storlek för att ge tillräckligt med spädningsmedel för att uppnå en slutlig koncentration av tisotumab vedotin-tftv på 0,7 mg/ml till 2,4 mg/ml. Patienten ska förbehandlas med steroider och vasokonstriktor ögondroppar före administrering. Kalla förpackningar ska appliceras (med ögonen helt täckta) efter administrering av ögondroppar, och de kalla förpackningarna ska förbli på plats under infusionen och bytas efter behov för att säkerställa att ögonområdet förblir kallt.

Mobocertinib (Exkivity, Takeda)

Indikation och klinisk profil 7.8 : Mobocertinib, en kinashämmare, är godkänd för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) exon 20-insättningsmutationer (som bekräftats av ett FDA-godkänt test) hos vuxna vars sjukdom har utvecklats på eller efter platinabaserad kemoterapi. Denna indikation godkändes under accelererat godkännande baserat på övergripande svarsfrekvens (ORR) och duration of response (DoR). Fortsatt godkännande för denna indikation kan vara beroende av verifiering och beskrivning av klinisk nytta i bekräftande prövningar.

Godkännandet baseras på resultat från en fas I/II-studie av mobocertinib som involverade 114 patienter med EGFR exon 20-insertion-positiv NSCLC som tidigare fått platinabaserad kemoterapi. Patienterna behandlades med 160 mg en gång dagligen tills sjukdomsprogression eller outhärdlig toxicitet. ORR var 28 % per blindad oberoende central granskning; Utredarens bedömda ORR var 35 %, med en median DoR på 17,5 månader. Medianöverlevnaden var 24 månader och medianöverlevnaden utan progression var 7,3 månader.

Farmakologi och farmakokinetik 7.8 : Mobocertinib ( FIGUR 3 ) är en kinashämmare utformad för att selektivt rikta insättningsmutationer av EGFR exon 20 vid lägre koncentrationer än vildtyps-EGFR. In vitro hämmade mobocertinib även aktiviteten hos andra EGFR-familjemedlemmar (HER2 och HER4) och ytterligare ett kinas (B-lymfocytkinas) vid kliniskt relevanta koncentrationer (värden för halva maximala hämmande koncentrationer <2 nM).

Den genomsnittliga biotillgängligheten för mobocertinib är 37 % och tiden till maximal koncentration (T max ) är 4 timmar. Läkemedlet har en skenbar distributionsvolym på cirka 3 500 L vid steady state, och det är till 99 % bundet av plasmaproteiner. Mobocertinib metaboliseras primärt av CYP3A, vilket ger upphov till två aktiva metaboliter – AP32960 och AP32914 – som är ekvipotenta med moderläkemedlet. Mobocertinib utsöndras främst i feces (76 %) som metaboliter (med 6 % som oförändrad mobocertinib). Genomsnittlig plasmaelimineringshalveringstid är 18 timmar vid steady state. Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken observerades baserat på ålder, ras, kön, kroppsvikt, lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion eller lätt nedsatt leverfunktion. Effekten av gravt nedsatt njur- eller leverfunktion på kinetiken fastställdes inte.

Biverkningar och läkemedelsinteraktioner 7.8 : Biverkningar med mobocertinib inkluderar diarré, hudutslag, illamående, stomatit, kräkningar, minskad aptit, paronyki, trötthet och torr hud. Laboratorieavvikelser av grad 3/4, inklusive minskade lymfocyter, ökat amylas, ökat lipas, minskat kalium, minskat hemoglobin, ökat kreatinin och minskat magnesium, har också rapporterats. Etiketten innehåller en svart ruta som varnar för att mobocertinib kan orsaka livshotande hjärtfrekvenskorrigerad QT (QTc)-förlängning, inklusive torsades de pointes, som kan vara dödlig. Därför är det nödvändigt att övervaka QTc och elektrolyter vid baslinjen och regelbundet under behandlingen; övervakning bör utföras oftare hos patienter med riskfaktorer för QTc-förlängning. Samtidig användning av andra läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet eller måttliga till starka CYP3A-hämmare bör undvikas med mobocertinib, eftersom de kan förlänga QTc ytterligare. Baserat på svårighetsgraden av QTc-förlängning, när den inträffar, bör mobocertinib-behandling avbrytas, minskas eller avbrytas permanent.

Dosering och administrering 7.8 : Mobocertinib tillhandahålls som kapslar om 40 mg. Den rekommenderade dosen är 160 mg oralt en gång dagligen tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Läkemedlet ska tas vid samma tidpunkt varje dag, med eller utan mat. Kapslarna ska sväljas hela, inte tuggas, öppnas eller lösas i vätska. Om en dos glöms bort med mer än 6 timmar, ska den dosen hoppas över och nästa dos tas följande dag vid den ordinarie tidpunkten. Om en dos kräks ska en ytterligare dos inte tas; istället ska nästa dos tas som ordinerats följande dag.

Lutetium Lu 177 vivivotide tetraxetan (Pluvicto, Advanced Accelerator Applications)

Indikation och klinisk profil 9.10 : Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan är indicerat för behandling av prostataspecifikt membranantigen (PSMA)-positiv metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) hos vuxna som har fått androgenreceptorvägshämning och taxanbaserad kemoterapi. Eftersom PSMA är högt uttryckt i >80% av PC-patienter är det en viktig fenotypisk biomarkör för att bedöma progressionen av metastatisk PC. PC är den främsta orsaken till cancerrelaterad död i USA; metastaserad PC har en 5-års överlevnadsgrad på <30 %, och mCRPC-patienter som utvecklas på flera behandlingslinjer har begränsade behandlingsalternativ.

Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan är den första FDA-godkända riktade radioligandterapin (RLT) för kvalificerade mCRPC-patienter som kombinerar en prostata-targeting förening (ligand) med en terapeutisk radioisotop (radioaktiv partikel). FDA godkände också Locametz, ett gallium Ga 68 gozetotid-radiomärkande bildframställningsmedel, för positronemissionstomografi av PSMA-positiva lesioner hos vuxna patienter med mCRPC. Detta medel kan identifiera patienter som är kvalificerade för riktad behandling med lutetium Lu 177 vipivotidtetraxetan och lokalisera områden i kroppen där PSMA-tumörer kan ha spridit sig (t.ex. mjukvävnad, lymfkörtlar eller ben).

Godkännande av lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan baseras på resultat från den prospektiva, randomiserade, öppna, internationella, multicenter, fas III VISION-studien, som omfattade 831 patienter. Denna studie utvärderade effektiviteten och säkerheten av lutetium Lu 177 vipivotidtetraxetan (7,4 GBq administrerat som IV-infusion var 6:e ​​vecka under maximalt sex cykler) plus utredarens vald standardvård (SOC) i undersökningsarmen kontra SOC i kontrollarmen . Deltagare som behandlades med lutetium Lu 177 vipivotidtetraxetan plus SOC hade en 38 % minskning av risken för dödsfall och en statistiskt signifikant minskning av risken för radiografisk sjukdomsprogression eller död jämfört med SOC enbart. Dessutom visade 30 % av patienterna med utvärderbar sjukdom vid baslinjen ett övergripande svar (per RECIST 1.1) med lutetium Lu 177 vipivotidtetraxetan plus SOC, jämfört med 2 % i den ensamma SOC-armen.

Farmakologi och farmakokinetik 9.10 : Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan ( FIGUR 4 såsom diskuterats tidigare, är ett radioligandterapeutiskt medel. Den aktiva anticancerdelen är radionukliden lutetium-177, som är kopplad till en målgrupp som binder till PSMA, ett transmembranprotein som uttrycks i PC (inklusive mCRPC). Vid bindning till PSMA-uttryckande celler levererar beta-minus-emissionen från lutetium-177 strålning till PSMA-uttryckande celler såväl som till de omgivande cellerna; det inducerar också DNA-skada, vilket utlöser celldöd.

Vid intravenös administrering av lutetium Lu 177 vipivotidtetraxetan är AUC 52,3 ng.h/ml (31,4 %) och den maximala blodkoncentrationen är 6,58 ng/ml (43,5 %) vid den rekommenderade dosen. Läkemedlets distributionsvolym är 123 L, och det är 60 % till 70 % bundet till plasmaproteiner. Lutetium Lu 177 vipivotidtetraxetan elimineras primärt via njurarna och den terminala halveringstiden för detta medel är 41,6 timmar.

Biverkningar och läkemedelsinteraktioner 9.10 : Biverkningar som är associerade med användning av lutetium Lu 177 vipivotidtetraxetan inkluderar trötthet, muntorrhet, illamående, anemi, minskad aptit och förstoppning; laboratorieavvikelser inkluderar minskade lymfocyter, hemoglobin, leukocyter, blodplättar, kalcium och natrium. Säkerheten och effekten av detta medel har inte fastställts hos kvinnor, men baserat på dess verkningsmekanism är det sannolikt att det skadar ett exponerat foster. Patienter bör rådas att avstå från sexuell aktivitet i 7 dagar efter behandling; de ska sova i ett sovrum skilt från hushållskontakter (3 dagar), barn (7 dagar) eller gravida kvinnor (15 dagar). Manliga patienter med kvinnlig partner med reproduktionspotential bör rådas att använda effektiv preventivmedel under behandlingen och i 14 veckor efter den sista dosen.

Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan är inte ett substrat, hämmare eller inducerare av några större cytokromisozymer eller transportörer; därför förväntas inte förekomsten av metaboliska och utsöndrande läkemedelsinteraktioner.

Dosering och administrering 9.10 : Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan är ett radioaktivt läkemedel och det bör hanteras med lämpliga säkerhetsåtgärder för att minimera exponeringen för strålning. Det levereras som en injektion för intravenös administrering. Den rekommenderade dosen är 7,4 GBq (200 mCi) IV var 6:e ​​vecka i upp till sex doser, eller tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Det kan vara nödvändigt att tillfälligt avbryta doseringen (förlänga doseringsintervallet från var 6:e ​​vecka till var 10:e vecka), minska dosen eller permanent avbryta behandlingen för att hantera biverkningar. Om en behandlingsfördröjning på grund av en biverkning kvarstår i >4 veckor, ska behandlingen med lutetium Lu 177 vipivotidtetraxetan avbrytas. Dosen kan minskas med 20 % till 5,9 GBq (160 mCi) en gång; eskalera inte igen. Om en patient har ytterligare biverkningar som skulle kräva en ytterligare dosreduktion, måste behandlingen avbrytas.

REFERENSER

1. Bipacksedel för Scemblix (asciminib). East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; oktober 2021.
2. Lexicomp Online. Asciminib: läkemedelsinformation. Waltham, MA: UpToDate; 2022. www.uptodate.com. Accessed June 28, 2022.
3. Bipacksedel för Opdualag (nivolumab och relatlimab-rmbw). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co; mars 2022.
4. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab och nivolumab kontra nivolumab vid obehandlat framskridet melanom. N Engl J Med. 2022;386(1):24-34.
5. Bipacksedel för Tivdak (tisotumab vedotin-tftv). Bothell, WA: Seagen Inc; januari 2022.
6. Lexicomp Online. Tisotumab: läkemedelsinformation. Waltham, MA: UpToDate; 2022. www.uptodate.com. Accessed June 28, 2022.
7. Bipacksedel för Exkivity (mobocertinib). Lexington, MA: Takeda Pharmaceuticals America, Inc; september 2021.
8. Zhang SS, Zhu VW. Spotlight på mobocertinib (TAK-788) i NSCLC med EGFR exon 20 insättningsmutationer. Lungcancer (Auckl) . 2021;12:61-65.
9. Pluvicto (lutetium Lu 177 vivivotide tetraxetan) insatsförpackning. Millburn, NJ: Advanced Accelerator Applications USA, Inc; mars 2022.
10. Neels OC, Kopka K, Liolios C, Afshar-Oromieh A. Radiomärkta PSMA-hämmare. Cancer (Basel) . 2021;13(24):6255.

Innehållet i den här artikeln är endast i informationssyfte. Innehållet är inte avsett att ersätta professionell rådgivning. Att lita på all information som tillhandahålls i denna artikel sker helt på egen risk.