Åtgärda QTc-förlängning med antipsykotika
US Pharm . 2024;49(5):HS8-HS12.
SAMMANFATTNING: QT-förlängning är en biverkning förknippad med användningen av många antipsykotika. Om den inte övervakas och behandlas korrekt kan QT-förlängning resultera i torsades de pointes (TdP), vilket leder till plötslig hjärtdöd. Patienter som tar antipsykotika kan ha en ökad risk att utveckla ett förlängt QT-intervall när de uppvisar flera riskfaktorer, såsom redan existerande arytmier eller elektrolytavvikelser, eller om de använder flera medel som förlänger QT-intervallet. Av de antipsykotika är typiska antipsykotika med låg potens ofta förknippade med en ökad risk för att utveckla ett förlängt QT-intervall och TdP. Apotekare kan rekommendera lämplig behandling och hjälpa till med att övervaka patienter med risk för TdP.
Ett EKG används för att spåra den elektriska aktiviteten i hjärtat. Den elektriska impulsen får hjärtats fyra kammare att dra ihop sig och slappna av. Varje del av EKG representerar olika delar av den elektriska impulsen. P-vågen representerar depolarisering av vänster och höger förmak eller förmakskontraktion. QRS-komplexet (inkluderar Q-, R- och S-vågorna) indikerar ventrikulär depolarisering eller början av ventrikulär kontraktion. T-vågen indikerar ventrikulär repolarisering eller början av ventrikulär relaxation. 1 QT-intervallet representerar summan av aktionspotentialer för ventrikulära myocyter - kontraktila celler i ventriklarna. Under aktionspotentialen flödar joner genom specialiserade kanaler in och ut ur cellen. 2
När QT-intervallet förlängs finns det ett fel eller en mutation i generna som kodar för kanalerna. Detta kan orsaka en ökning av inåtgående ström eller minskad utåtgående ström, vilket ökar aktionspotentialens varaktighet och därefter förlänger QT-intervallet. Vissa mediciner, såsom antipsykotika, kan orsaka ett förlängt QT-intervall genom att orsaka blockering av den inåtriktade kaliumlikriktarkanalen (IKr). Denna kanal är ansvarig för en kritisk ström i fas III-repolariseringen av aktionspotentialen, som leder en snabb fördröjd likriktarkaliumström. 2 Ett förlängt QT-intervall kan leda till en sällsynt men allvarlig hjärtarytmi, torsades de pointes (TdP), som kan leda till plötslig hjärtdöd. TdP är en polymorf ventrikulär takykardi som är resultatet av förlängd ventrikulär repolarisering. Denna ompolarisering leder till en oscillation i membranpotentialen som kallas tidig efterdepolarisering (EAD). När EAD når en kritisk tröskel kan det leda till ett ektopiskt slag. Detta slag kan inducera reentrant excitation och TdP. 2
QT-intervallet mäts med ett 12-avlednings-EKG. Det finns flera patientspecifika faktorer som kan påverka ett QT-intervall. Därför används Bazetts formel för att beräkna värdet på QTc (QT korrigerad för hjärtfrekvens). Ett QTc-värde på >440 msek hos män och >470 msek hos kvinnor anses vara ett förlängt QT-intervall. 2 Ett QTc-intervall >500 msek riskerar en patient att utveckla TdP. 3
Risken för ett förlängt QT-intervall kan utvärderas med MedSafety Scan (MSS) QT-förlängningsriskpoäng eller Tisdale riskpoäng. 4 MSS används vanligtvis hos icke-ICU-patienter för att utvärdera flera kända riskfaktorer för QT-förlängning som patienten kan ha. Tisdale riskpoäng utvärderar liknande riskfaktorer, men hos intensivvårdspatienter. Dessa riskbedömningsverktyg upptäcker läkemedelsinteraktioner och risken för QT-förlängning. Dessa verktyg ger en riskklassificering av måttlig, hög eller mycket hög risk för TdP och ger rekommendationer för att minska risken. 4
RISKFAKTORER
BORD 1 beskriver de multipla baslinjeegenskaperna som gör att en patient löper högre risk för ett förlängt QT-intervall och TdP. Även om dessa faktorer kan ge en patient högre risk för TdP, krävs ett förlängt QT-intervall vid baslinjen för att utlösa TdP. 5
RESURSER
Credible Meds är en av många tillgängliga resurser för vårdpersonal som tillhandahåller riskkategorier för läkemedel som förlänger QT och inducerar TdP. Kategorierna inkluderar läkemedel som har en känd risk (KR) för TdP, möjlig risk (PR) för TdP eller villkorlig risk (CR) för TdP. KR avser mediciner som har evidens förknippade med TdP även när de tas som rekommenderat, PR avser mediciner som för närvarande saknar bevis för risk för TdP när de tas som rekommenderade, och CR avser mediciner som är förknippade med TdP endast under vissa förhållanden, t.ex. som för hög dos, elektrolytavvikelser eller läkemedelsinteraktioner. 6 Andra resurser från Credible Meds som farmaceuter kan hänvisa till för att utvärdera risken för QTc-förlängning inkluderar QTFactors och OncoSupport. QTFactors refererar till en lista över kliniska faktorer eller tillstånd som har associerats med förlängd QTc och/eller TdP, och OncoSupport refererar till vanliga läkemedel som ordinerats för onkologiska patienter som är associerade med QTc-förlängning. 7.8
PSYKIATRISKA MEDICINATIONER
Antipsykotika kan användas för att behandla en mängd olika tillstånd, såsom psykos, mani eller schizofreni. 9 Antipsykotika tros förlänga QT-intervallet och utsätta en patient för risk för TdP genom att hämma IKr, vilket orsakar ett utflöde av kaliumjoner. IKr-blockering resulterar i en fördröjning i fas III snabb repolarisering av aktionspotentialen, vilket leder till QT-förlängning och efterföljande TdP. 10
Typiska antipsykotika
Typiska antipsykotika, eller första generationens antipsykotika, är potenta dopamin 2-receptorantagonister. Vanliga lågpotenta dopaminreceptorantagonister inkluderar klorpromazin och tioridazin, och vanliga högpotenta dopaminreceptorantagonister inkluderar perfenazin, pimozid och haloperidol. elva Alla första generationens antipsykotika har en ökad risk att orsaka betydande extrapyramidala biverkningar på grund av dopaminblockeringen. Detta inkluderar dystoniska reaktioner, tardiv dyskinesi, akatisi, parkinsonism och malignt neuroleptikasyndrom. elva
Bland antipsykotika har de lågpotenta typiska antipsykotika, inklusive klorpromazin och tioridazin, den högsta risken för ökad QTc-förlängning. 12 En prospektiv, öppen, randomiserad utvärdering av Harrigan och kollegor studerade effekterna av sex antipsykotika på QTc-intervallet vid eller runt tiden för toppplasma/serumkoncentrationer i frånvaro och närvaro av metabol hämning. 13 Patienterna fick det typiska antipsykotiska medlet tioridazin med låg styrka 300 mg/dag (n = 30); det högpotenta typiska antipsykotiska medlet haloperidol 15 mg/dag (n = 27); eller de atypiska antipsykotika ziprasidon 160 mg/dag (n = 31), quetiapin 750 mg/dag (n = 27), olanzapin 20 mg/dag (n = 24), eller risperidon 6 mg/dag till 8 mg/dag ökat till 16 mg/dag (n = 25/20). Studien inkluderade vuxna patienter i åldrarna 18 till 59 år som behövde kronisk behandling av en psykossjukdom och som inte hade haft en förvärring av psykos på minst 3 månader. Antipsykotika initierades och titrerades upp till måldosen baserat på det rekommenderade titreringsschemat enligt tillverkaren. När måldosen uppnåtts fortsattes den i fem gånger den kända halveringstiden, plus ytterligare 3 dagar för att säkerställa steady state vid måldosen, innan en metabolisk hämmare påbörjades. Utredarna startade en metabolisk hämmare av cytokrom P450 baserat på tidigare studier av läkemedelsinteraktioner med de antipsykotiska medlen. Samtidig administrering fortsatte i flera dagar, och den genomsnittliga QTc-intervallförändringen beräknades före och efter samtidig administrering av den metabola inhibitorn. Innan den metaboliska hämmaren påbörjades var den genomsnittliga förändringen i QTc-intervallet störst i tioridazingruppen (30,1 msek) och minst med olanzapin (1,7 msek). Den genomsnittliga förändringen i QTc-intervall för ziprasidon rapporterade 15,9 msek, haloperidol rapporterade 7,1 msek och quetiapin rapporterade 5,7 msek. Risperidon hade en genomsnittlig förändring i QTc-förlängning på 3,9 msek vid doseringen 6 mg/dag och 3,6 msek vid doseringen 8 mg/dag. De genomsnittliga QTc-förändringarna från baslinjen var dock liknande i närvaro av metabol hämning jämfört med de som observerades under monoterapi. Sammanfattningsvis uppvisade det typiska antipsykotiska tioridazinet med låg styrka den största ökningen av QTc-intervallet, och närvaron av metabolisk hämning ökade inte signifikant QTc-förlängningen i samband med något medel. 13 Sammantaget har typiska antipsykotika, särskilt de lågpotenta typiska antipsykotika, en ökad risk att förlänga QT-intervallet jämfört med atypiska antipsykotika, med eller utan metabola hämmare.
TABELL 2 beskriver risken för TdP, administrering och FDA-godkänd dosering av de typiska antipsykotika med låg och hög styrka.
Atypiska antipsykotika
Atypiska antipsykotika, eller andra generationens antipsykotika (SGA), har mindre affinitet för D 2 dopaminreceptorer och har en högre grad av affinitet för serotoninerg 5-hydroxitryptamin 2A receptorer. Som ett resultat har SGAs en minskad risk för extrapyramidala biverkningar men är associerade med betydande viktökning och utveckling av metabolt syndrom. 10 Alla SGAs har en FDA-förpackad varning om ökad risk för stroke hos äldre vuxna patienter med demens, och det rekommenderas att undvika användning av SGAs samtidigt med andra läkemedel som förlänger QTc-intervallet. 10
TABELL 3 beskriver risken för TdP och administrering av atypiska antipsykotika.
Läkemedelsinteraktioner
Förutom antipsykotika finns det olika mediciner som också ökar risken för att utveckla ett förlängt QT-intervall. 6 Därför löper patienter som tar antipsykotika ytterligare risk att utveckla QTc-förlängning och TdP när de samtidigt tar ytterligare ett läkemedel som också ökar risken för QTc-förlängning. 14 Vanliga läkemedel som ökar risken för QTc-förlängning, särskilt när de tas utöver antipsykotika, beskrivs i TABELL 4 .
RISKUTVECKLING FÖR TDP
Det är viktigt att vara medveten om att endast en riskfaktor för att öka QTc-intervallet är en relativt dålig prediktor för utvecklingen av TdP, och flera faktorer bör beaktas, inklusive modifierbara och icke-modifierbara riskfaktorer, samtidig medicinering, elektrolytrubbningar och redan existerande arytmier. 14 Dessutom kan patienter med dålig njurfunktion som tar antipsykotika löpa ytterligare risk för ökad QTc-förlängning, eftersom de löper en ökad risk för läkemedelsackumulering och ökad risk för biverkningar, inklusive ökat QT-intervall. femton Andra faktorer kan bidra till variation i QTc-beräkningar, som att använda flera avledningar eller teknologiavläsningar. Därför är manuell beräkning att föredra. Apotekare bör också utvärdera riskerna kontra fördelarna med att avbryta ett läkemedel innan de byter till ett annat läkemedel. 14
FÖRVALTNING
Patienter som påbörjas med ett antipsykotiskt läkemedel bör få ett baslinje-EKG för att förutsäga QTc-intervallet. En normal QTc definieras som <470 msek för kvinnor och <440 msek för män. Patienter som har en normal QTc kan fortsätta med antipsykotiska läkemedel och upprepa EKG årligen. Vårdgivare kan överväga att minska dosen eller byta till ett alternativt medel om QTc är >470 msek för kvinnor och >440 msek hos män, men <500 msek. Om EKG är onormalt efter att medicineringen ändrats ska en remiss till kardiolog initieras. För patienter som har baseline QTc >500 ms vid baseline bör ett antipsykotiskt läkemedel inte sättas in. Om QTc-intervallet ökar till >500 msek efter att antipsykotiskt läkemedel påbörjats, rekommenderas att avbryta det misstänkta orsakande läkemedlet och ge omedelbar remiss till en kardiolog. 16 Det är dock viktigt att utesluta alla andra riskfaktorer för att förlänga QT innan medicineringen avbryts och att göra en risk-nyttaanalys. 14 Till exempel kan möjliga bidragsgivare inkludera elektrolytobalanser som hypokalemi, hypokalcemi och hypomagnesemi som bör övervakas och korrigeras. 14
FIGUR 1 visar ett stegvis tillvägagångssätt vid utvärdering av QTc-intervallet hos patienter som tar antipsykotika. 16
Apotekarens ROLL
Apotekare kan hjälpa till med att övervaka en patients risk att utveckla QTc-förlängning och TdP. När en patient påbörjas med ett nytt antipsykotiskt läkemedel i slutenvården, bör farmaceuter först utvärdera eventuella interaktioner med aktuella läkemedel och potentiella risker som patienten kan ha för att utlösa ett förlängt QT-intervall. Verktyg, såsom MSS QT-förlängningsriskpoäng eller Tisdale riskpoäng, kan hjälpa en farmaceut att bedöma en patients känslighet för QT-förlängning. MSS använder databasen Credible Meds för att identifiera läkemedelsinteraktioner och identifiera patienter med störst risk för QT-förlängning. 4 Apotekare bör fylla i en MSS QT-riskpoäng vid initiering av ett nytt läkemedel eller närhelst en dosjustering görs. Dessa resurser kan hjälpa en farmaceut att få en mer omfattande bedömning av patienten. Apotekare bör rekommendera att läkare skaffar ett baslinje-EKG och serumkalium innan antipsykotika påbörjas hos patienter med en känd risk eller med flera riskfaktorer för QT-förlängning. Ytterligare EKG-övervakning bör övervägas med tillägg av en riskfaktor eller eventuell dosökning/läkemedelsförändring. Apotekare är ansvariga för att ge rekommendationer för att sänka en patients risk. Beroende på hur allvarlig risken är, kan farmaceuter rekommendera dosändringar, ändra administreringssätt eller utsättande av kränkande medel.
Även om många patienter är asymtomatiska när de upplever ett förlängt QT-intervall, finns det några tecken och symtom som farmaceuter kan utbilda patienter att leta efter. Dessa inkluderar presynkope, hjärtklappning, synkope och hjärtstillestånd. 17 Dessutom bör farmaceuter ge patienter råd om eventuella läkemedelsinteraktioner som kan förekomma.
SLUTSATS
Sammanfattningsvis har typiska och atypiska antipsykotika kopplats till QT-förlängning, vilket medför risk för att utvecklas till TdP. Av antipsykotika har de lågpotenta typiska antipsykotika, inklusive klorpromazin och tioridazin, en ökad risk för QTc-förlängning. Flera faktorer bör dock beaktas vid utvärdering av en patients risk att utveckla TdP, såsom modifierbara och icke-modifierbara riskfaktorer, samtidig medicinering och redan existerande arytmier eller elektrolytavvikelser. Apotekare kan hjälpa till med att övervaka patienter med risk för TdP och göra kliniska ingrepp för att antingen avbryta en medicinering, minska dosen eller byta till ett alternativt medel hos patienter med onormal QTc eller hos patienter med risk för att utveckla en onormal QTc.
REFERENSER
1. Avancerad medicinsk utbildning för hjärtlivsstöd. Grunderna i EKG. www.aclsmedicaltraining.com/basics-of-ecg/. Accessed February 17, 2024.
2. Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Läkemedelsinducerad QT-intervallförlängning: mekanismer och klinisk hantering. Ther Adv Drug Saf. 2012;3(5):241-253.
3. Li M, Ramos LG. Läkemedelsinducerad QT-förlängning och punkttorsad. PT . 2017;42(7):473-477.
4. Woosley RL. Assisterad förskrivning: kliniskt beslutsstöd med MedSafety Scan nu tillgängligt. Trender Cardiovasc Med. 2022;32(1):44-49.
5. Al-Khatib SM, Allen LaPointe NM, Kramer JM, Califf RM. Vad läkare bör veta om QT-intervallet. MÄNNISKOR. 2003;289(16):2120-2127.
6. CredibleMeds [Internet]. www.crediblemeds.org. Accessed February 12, 2024.
7. CredibleMeds. Kliniska faktorer associerade med förlängd QTc och/eller TdP. www.crediblemeds.org/ndfa_list. Accessed February 12, 2024.
8. CredibleMeds. OncoSupport TM . www.crediblemeds.org/oncosupport. Accessed February 12, 2024.
9. Chokhawala K, Stevens L. Antipsykotiska läkemedel. 26 februari 2023. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2024 Jan-.
10. Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN, et al. Mekanismer, riskfaktorer och hantering av förvärvat långt QT-syndrom: en omfattande översyn. ScientificWorldJournal. 2012;2012:212178..
11. Blair DT, Dauner A. Extrapyramidala symtom är allvarliga biverkningar av antipsykotiska läkemedel och andra läkemedel. Sjuksköterska. 1992;17(11):56-67.
12. Funk MC, Beach SR, Bostwick JR, et al. QTc-förlängning och psykotropa läkemedel. American Psychiatric Association. juni 2018. www.psychiatry.org/getattachment/f94e1ce6-abcf-4f78-8510-4f0375c8142a/Resource-Document-2018-QTc-Prolongation-and-Psychotropic-Med.pdf. Accessed February 19, 2024.
13. Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R, et al. En randomiserad utvärdering av effekterna av sex antipsykotiska medel på QTc, i frånvaro och närvaro av metabol hämning. J Clin Psychopharmacol. 2004;24(1):62-69.
14. Noel ZR, Se VY, Flannery AH. Gå på linjen – vikten av en välinformerad tolkning av QT-förlängning. Ann Pharmacother. 2021;55(1):123-126.
15. Liu P, Wang L, Han D, et al. Förvärvat långt QT-syndrom hos patienter med kronisk njursjukdom. Ren misslyckas. 2020;42(1):54-65.
16. Nationell hälsovård. Riktlinjer för hantering av QTc-förlängning hos vuxna ordinerade antipsykotika. www.england.nhs.uk/north/wp-content/uploads/sites/5/2018/12/QTc-flow-diagram-with-medications-final-Dec-17-A3-with-logos.pdf. Accessed April 8, 2024.
17. Berul CI. Förvärvat långt QT-syndrom: kliniska manifestationer, diagnos och hantering. I: UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023.
18. Thorazine produktinformation. Palo Alto, CA: Jazz Pharmaceuticals, Inc., 2015.
19. Referens för läkare. Tioridazin. www.empr.com/drug/thioridazine/. Accessed February 12, 2024.
20. Drugs.com. Perfenazindosering. 3 augusti 2023. www.drugs.com/dosage/perphenazine.html. Accessed February 12, 2024.
21. Orap (pimozid) produktinformation. Sellersville, PA: Teva Pharmaceuticals, 2008.
22. Drugs.com. Haloperidol dosering. 16 augusti 2023. www.drugs.com/dosage/haloperidol.html. Accessed February 12, 2024.
23. Clozaril produktinformation. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp., 1989.
24. Drugs.com. Risperidon. 22 mars 2024. www.drugs.com/risperidone.html. Accessed April 11, 2024.
25. Drugs.com. Olanzapin dosering. 19 april 2023. www.drugs.com/dosage/olanzapine.html. Accessed February 12, 2024.
26. Drugs.com. Quetiapin dosering. 17 juli 2023. www.drugs.com/dosage/quetiapine.html. Accessed February 12, 2024.
27. Drugs.com. Ziprasidon dosering. 6 mars 2024. www.drugs.com/dosage/ziprasidone.html. Accessed April 11, 2024.
28. Drugs.com. Dosering av paliperidon. 23 maj 2023. www.drugs.com/dosage/paliperidone.html. Accessed February 12, 2024.
29. Drugs.com. Asenapin dosering. 29 februari 2024. www.drugs.com/dosage/asenapine.html. Accessed April 11, 2024.
30. Drugs.com. Dosering av iloperidon. 26 januari 2024. www.drugs.com/dosage/iloperidone.html. Accessed February 12, 2024.
31. Drugs.com. Latuda dosering. 21 juli 2023. www.drugs.com/dosage/latuda.html. Accessed April 11, 2024.
32. Abilify (aripiprazol) produktinformation. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co., 2014.
Innehållet i den här artikeln är endast i informationssyfte. Innehållet är inte avsett att ersätta professionell rådgivning. Att lita på all information som tillhandahålls i denna artikel sker helt på egen risk.
