Pioneer HIV-kapsidhämmare
US Pharm . 2024;49(3):43-47.
SAMMANFATTNING: Lenacapavir (Sunlenca) är det första FDA-godkända läkemedlet i den nya klassen av hiv-kapsidhämmare för hårt behandlingserfarna vuxna med multiresistent HIV-1-infektion efter att ha misslyckats med sin nuvarande antiretrovirala regim. Det interfererar med hiv-kapsidmontering, virussammansättning och -frisättning och nukleär transport. Dess unika resistensprofil erbjuder lovande för patienter med multiresistent HIV. Doseringen inkluderar initiering med tabletter och subkutan injektion följt av underhållsdosering var sjätte månad i kombination med annan antiretroviral behandling. Reaktioner på injektionsstället och illamående är de vanligaste biverkningarna. Cytokrom P4503A, P-glykoprotein och UGT1A1 interaktioner är signifikanta.
Lenacapavir är en ny, förstklassig hiv-kapsidhämmare som godkändes av FDA den 22 december 2022 för hårt behandlingserfarna vuxna med multiresistent HIV-1-infektion efter att ha misslyckats med sin nuvarande antiretrovirala (ARV)-regim på grund av resistens, intolerans eller säkerhetsaspekter. 1
Lenacapavirs unika verkningsmekanism och resistensprofil erbjuder lovande för patienter som har fått slut på ARV-behandlingsalternativ. Läkemedlet administreras med en optimerad bakgrundsregim. 2 Startdosen inkluderar en kombination av orala tabletter och SC-injektioner, följt av underhålls SC-injektioner var 6:e månad, vilket erbjuder bekväm dosering för patienterna.
HIV är en infektion som utgör betydande folkhälsoutmaningar över hela världen. Globalt uppskattar CDC att det finns 38 miljoner människor som lever med hiv från och med 2020. 3 Bara i USA lever cirka 1,2 miljoner människor med hiv, med nästan 37 800 nya fall rapporterade 2019. Hiv påverkar vissa befolkningsgrupper mer påtagligt, inklusive homosexuella och bisexuella män, afroamerikaner och individer som bor i södra delar av landet. 4
HIV angriper kroppens immunsystem genom att rikta in sig på CD4 T-celler, som är viktiga för att bekämpa infektioner och sjukdomar. 5 Viruset kan överföras genom oskyddat samlag, via kontaminerade nålar eller sprutor och från en infekterad mamma till hennes barn under förlossning eller amning. 6 De första symtomen på HIV-infektion kan likna influensaliknande symtom, inklusive feber, trötthet, halsont och svullna lymfkörtlar. 5 Dessa symtom kan variera, och vissa individer kanske inte upplever några symtom under de tidiga stadierna av infektion. HIV-infektion fortskrider genom tre stadier: det akuta stadiet, det kliniska latensstadiet och stadiet av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Om den inte behandlas försvagar HIV gradvis immunsystemet, vilket leder till opportunistiska infektioner och andra allvarliga sjukdomar. Okontrollerad HIV kan utvecklas till AIDS. En person med ett friskt immunförsvar har vanligtvis ett CD4-cellantal mellan 500 celler/mm 3 och 1 500 celler/mm 3 . 7 Patienter med diagnosen AIDS har ett CD4-cellantal som är mindre än 200 celler/mm 3 och/eller har förvärvat en eller flera opportunistiska infektioner, oavsett CD4-cellantal. 5
Livscykeln för HIV innefattar flera steg genom vilka viruset kommer in i och infekterar CD4-celler och använder enzymerna i CD4-cellen för att replikera (se FIGUR 1 ). 8 Att förstå HIV-livscykeln har varit avgörande för upptäckten av riktade terapier för att stoppa viral replikation.
Aktuella ARV-klasser och HIV-livscykeln
FDA-godkända ARV är kategoriserade i åtta farmakologiska klasser, inklusive nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTIs), nonnukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTIs), proteashämmare (PIs), fusionshämmare, CCR5-antagonister, överföringshämmare (TI-inhibitorer, postattachment-hämmare) ), och nu den nya klassen av kapsidinhibitorer. 9
Det första steget i HIV-livscykeln är anknytning och inträde. HIV fäster vid CD4-receptorn och binder till coreceptorer, CCR5 eller CXCR4, vilket underlättar virusets inträde i cellen. CCR5-antagonister förhindrar CD4-celler från att uttrycka sin CCR5-koreceptor, vilket hindrar HIV från att komma in i CD4-cellen. Post-attachment-hämmare binder till värd-CD4-receptorn och blockerar HIV från att binda till CCR5- och CXCR4-samreceptorerna.
Under det andra steget i HIV-livscykeln smälter HIV-höljet ihop med CD4-cellmembranet, vilket tillåter det virala genetiska materialet att komma in i värdcellen. Fusionshämmaren förhindrar membranet i värd-CD4-cellen från att smälta samman med HIV-höljet. Som ett resultat kan HIV inte penetrera CD4-cellen.
Det tredje steget i HIV-livscykeln innebär omvänd transkription. Väl inne i värdcellen omvandlar viruset sitt RNA-genom till DNA med hjälp av enzymet omvänt transkriptas. Detta steg är avgörande för att viruset ska integrera sitt genetiska material i värdcellens DNA. NRTI blockerar HIV-enzymet omvänt transkriptas genom att orsaka kedjeavbrott efter att ha inkorporerats i det virala DNA:t. NNRTI binder å andra sidan direkt till enzymet och hämmar transkriptas.
Under det fjärde steget integreras viralt DNA i värdcellens DNA med hjälp av enzymet integras. Denna integration tillåter viruset att förbli vilande eller replikera tillsammans med värdcellen. INSTI förhindrar HIV från att infoga sitt virala DNA i DNA från värd-CD4-cellen genom att blockera integrasenzymet. Integrashämning stoppar HIV-replikation.
Det femte steget i HIV-livscykeln involverar replikering och montering. Integrerat viralt DNA instruerar värdcellen att producera nytt viralt RNA och proteiner. Dessa komponenter sätts sedan ihop till nya viruspartiklar. PI blockerar enzymet proteas och förhindrar HIV från att göra nya kopior av sig själv för att infektera andra CD4-celler.
Det sjätte steget i HIV-livscykeln är montering. Nytt HIV-RNA flyttar till ytan av CD4 och sätts samman till icke-infektiöst HIV.
Den sjunde delen av HIV-livscykeln är spirande och mognad. De nybildade viruspartiklarna knoppar av värdcellen och får ett hölje från värdcellmembranet. Under denna process genomgår viruset mognad, under vilket viralt proteas klyver de långa virala proteinerna till kortare, funktionella former.
Det nyligen släppta viruset infekterar andra CD4 T-celler, vilket vidmakthåller infektionscykeln. Denna pågående infektion försvagar gradvis immunsystemet över tid, vilket leder till utveckling av AIDS om det inte behandlas.
Första linjens ARV-terapi
Hos ARV-naiva patienter som inte har fått behandling för HIV och inte har någon resistens vid baslinjen, rekommenderar riktlinjerna två NRTI i kombination med en tredje aktiv ARV, inklusive antingen en INSTI, en NNRTI eller en PI i kombination med kobicistat eller ritonavir, vilket är farmakokinetiska förstärkare, även känd som boosters. 10 Med tanke på det stora utbudet av behandlingsalternativ för förstahandsterapi påverkas valet av en regim för en specifik patient av faktorer inklusive effekt, tolerabilitet, pillerbörda, doseringsfrekvens, läkemedelsinteraktioner, resistens, komorbida tillstånd, graviditet, tillgänglighet och kosta.
Lenacapavir Indikationer och klinisk profil
Lenacapavir är det första i en ny FDA-godkänd klass av läkemedel som kallas kapsidhämmare för att behandla HIV-1. 2 Detta läkemedel är indicerat för patienter som har behandlats hårt med ARV, har utvecklat resistens mot många HIV-1-läkemedel och som misslyckas med sin nuvarande ARV-regim på grund av läkemedelsresistens, intolerans eller säkerhetsöverväganden.
Farmakologi/Farmakokinetik
Lenacapavir är en selektiv hämmare av hiv-1 kapsidfunktion. Läkemedlet interfererar med tre väsentliga steg i den virala livscykeln: kapsidmontering, virusmontering och frisättning och nukleär transport. 2 Lenacapavir binder till underenheter av HIV-kapsidproteinet, vilket leder till interferens i dess replikation. Som ett resultat är nya viruspartiklar felaktigt formade och kan inte längre replikera. Lencapavirs orala biotillgänglighet är endast 6 % till 10 %, medan SC biotillgängligheten är 100 %. Den T max (tid det tar att nå maximal plasmakoncentration) är 4 timmar vid oralt intag och 77 till 84 dagar vid injicering SC. Den skenbara orala distributionsvolymen är 19 240 L, och den skenbara distributionsvolymen under sc är 9 500 till 11 700 L. Lenacapavirs orala halveringstid är 10 till 12 dagar, och dess SC-halveringstid är 8 till 12 veckor.
Dosering och administrering
Lenacapavir är kommersiellt tillgängligt som 300 mg tabletter och en 463,5 mg/1,5 ml injektionsflaska för engångsdos. 2 Lenacapavir administreras som en kombination av orala tabletter och SC-injektion för sin startdos, följt av SC underhållsdosering var 6:e månad. Två FDA-godkända doseringsalternativ för lenacapavir är noterade i BORD 1 . 2 Lenacapavir-injektion är avsedd för administrering i buken av en vårdgivare som använder aseptisk teknik. Injektionen är en gul lösning och ska inte användas om lösningen är missfärgad eller innehåller partiklar. När lösningen har dragits upp från injektionsflaskorna ska SC-injektionen administreras så snart som möjligt i patientens buk. Komponenterna i injektionssatsen är endast för engångsbruk. Två 1,5 ml injektioner krävs för en fullständig dos. Inga dosjusteringar rekommenderas vid njur- eller leverinsufficiens. Humandata om användning av lenacapavir under graviditet saknas. Sjukvårdsleverantörer uppmuntras att registrera patienter med ARV-graviditetsregistret, som övervakar graviditetsutfall hos individer som exponerats för lenacapavir under graviditeten.
Motstånd
Läkemedelsresistenta mutationer har dokumenterats för alla ARV-klasser och kan avsevärt minska effektiviteten av ARV-behandling. elva Flera mutationer har identifierats i kapsidgenen som är associerade med resistens mot kapsidhämmare. Huvudmutationerna, M66I och Q67H, är unika för kapsidinhibitorerna. Mutationer som vanligtvis utvecklas med nuvarande förstahandsbehandling (NRTI i kombination med en NNRTI, PI eller INSTI) är annorlunda än de som utvecklas med kapsidhämmare. 12 Lenacapavir är fullt aktivt mot resistenta varianter med NRTI-, NNRTI-, PI- och INSTI-genmutationer, vilket gör det till ett genomförbart alternativ för hårt förbehandlade patienter med multiresistent HIV-1-infektion. För patienter som inte följer lenacapavir bör en alternativ, totalt suppressiv ARV-regim påbörjas senast 28 veckor efter den sista injektionen av lenacapavir för att minska risken för utveckling av viral resistens. 2
Negativa reaktioner
Reaktioner på injektionsstället (ISR) (65 %) och illamående (4 %) är lenacapavirs vanligaste biverkningar. ISR inkluderar svullnad, obehag, rodnad, hård hud, små massor eller klumpar och klåda. 2 Knölar och indurationer på injektionsstället kan ta längre tid att försvinna än de andra ISR. I kliniska studier hade 30 % av knölarna och 13 % av indurationerna (i 10 % respektive 1 % av patienterna) kopplade till den första injektionen av lenacapavir inte helt läkt efter en medianuppföljning på 553 dagar. De flesta knölar och indurationer på injektionsstället kändes men inte synliga, och deras maximala storlek varierade från 1 cm till 4 cm. 2
De flesta patienter hade milda (grad 1, 44 %) eller måttliga (grad 2, 17 %) ISR. Fyra procent upplevde en allvarlig (Grad 3) ISR (erytem, smärta, svullnad) som gick över inom 15 dagar. De ISR som rapporterades hos mer än 1 % av försökspersonerna var svullnad (36 %), smärta (31 %), erytem (31 %), knölar (25 %), induration (15 %), klåda (6 %), extravasation (3 %). %) och massa (3 %). ISR rapporterade hos 1 % av försökspersonerna inkluderade obehag, hematom, ödem och sår. 2
Läkemedel-läkemedelsinteraktioner
Lenacapavir är en måttlig hämmare av cytokrom P450 3A (CYP3A) och ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och UGT1A1 . 2.13 Lenacapavirs plasmakoncentrationer kan sänkas av läkemedel som är starka eller måttliga CYP3A-inducerare. Samtidig administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte. Starka CYP3A-hämmare, kopplad P-gp, och UGT1A1 hämmare ska inte tas tillsammans med lenacapavir eftersom de kan öka läkemedlets plasmakoncentration avsevärt. Lenacapavir kan öka exponeringen av läkemedel som till stor del metaboliseras av CYP3A och som påbörjas inom 9 månader efter den sista subkutan dosen av lenacapavir på grund av den långa halveringstiden.
Kosta
Det genomsnittliga grossistpriset för initieringsdosalternativen varierar från 3 900 USD till 4 875 USD, och varje 6-månaders SC-dos är 23 400 USD. 14 Faktiska kostnader för patienter kommer att bero på deras försäkringsskydd, kopior och ekonomiskt stöd från tillverkaren.
Apotekarens roll
Den unika doseringen och administreringen i samband med lenacapavir är viktiga rådgivande punkter. Apotekare bör råda patienter att ta lenacapavir tabletter endast under inledningsfasen och med eller utan mat. 2 SC underhållsdosering kommer att administreras av en vårdgivare var sjätte månad (24 veckor). Det är viktigt för patienter att hålla möten med sin vårdgivare för att få underhållsinjektioner i tid. Om det har gått mer än 28 veckor sedan den senaste injektionen och det är kliniskt lämpligt att fortsätta med lenacapavir, kommer patienterna att behöva återuppta initieringsbehandlingen med de orala tabletterna och SC-injektioner från dag 1, med antingen startdoseringsalternativ 1 eller 2 ( BORD 1 ). 2 Apotekare bör råda patienterna att lenacapavir kommer att stanna i kroppen i upp till 9 månader efter den sista dosen. Om patienter avbryter behandlingen med lenacapavir bör de informera sin vårdgivare innan de påbörjar, stoppar eller ändrar dosen av något annat läkemedel eftersom flera läkemedelsinteraktioner kan förekomma med lenacapavir. Växtbaserade produkter kan också interagera med ARV och bör undvikas. Patienter måste också informeras om att lenacapavir kommer att administreras i kombination med andra antiretrovirala medel baserat på deras tidigare ARV-användning och förekomst av resistensmutationer. Även om underhållsdosering av lenacapavir endast ges var sjätte månad, kan de fortfarande ta andra ARV dagligen. Att följa alla ARVs är väsentligt för att uppnå virusdämpning, bevara immunförsvaret och förhindra vidare utveckling av resistens.
Sammanfattning
Lenacapavir är en pionjär inom den nya klassen av hiv-kapsidhämmare. Det är mycket potent och långverkande, med en unik resistensprofil, vilket gör det till ett livskraftigt behandlingsalternativ för hårt förbehandlade patienter som har utvecklat resistenta mutationer mot andra ARV. Läkemedlet administreras initialt med en kombination av tabletter och SC-injektion följt av bekväm SC-dosering var 6:e månad. Lenacapavirs vanligaste biverkningar är ISR och illamående. Lenacapavir har potential för flera och signifikanta läkemedelsinteraktioner genom CYP3A, P-gp och UGT1A1 . Lenacapavir representerar den första i en ny klass av läkemedel för att inrikta sig på tre distinkta områden av HIV-livscykeln och erbjuder lovande för personer som lever med HIV.
REFERENSER
1. FDA. FDA godkänner nytt HIV-läkemedel för vuxna med begränsade behandlingsalternativ. 22 december 2022. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-hiv-drug-adults-limited-treatment-options. Accessed August 4, 2023.
2. Sunlenca (lenacapavir) produktinformation. www.gilead.com/-/media/files/pdfs/medicines/hiv/sunlenca/sunlenca_pi.pdf. Accessed August 4, 2023.
3. CDC. HIV: statistiköversikt. 10 augusti 2022. www.cdc.gov/hiv/statistics/overview/index.html#:~:text=Worldwide%2C%20there%20were%20about%201.5,AIDS%2Drelated%20illnesses%20in%202020. Accessed August 4, 2023.
4. CDC. HIV: grundläggande statistik. 22 maj 2023. www.cdc.gov/hiv/basics/statistics.html. Accessed August 4, 2023.
5. CDC. Om hiv/aids. 30 juni 2022. www.cdc.gov/hiv/basics/whatishiv.html. Accessed August 4, 2023.
6. CDC. Sätt hiv kan överföras. 4 mars 2022. www.cdc.gov/hiv/basics/hiv-transmission/ways-people-get-hiv.html. Accessed August 4, 2023.
7. Battistini Garcia SA, Guzman N. Acquired immune deficiency syndrome CD4+ count. StatPearls Publishing [Internet]. 8 augusti 2022. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513289/. Accessed August 4, 2023.
8. NIH. HIV-livscykeln. HIVInfo.NIH.gov. 4 augusti 2021. https://hivinfo.nih.gov/understanding-hiv/fact-sheets/hiv-life-cycle. Accessed August 4, 2023.
9. Hiv/aids-ordlista. Läkemedelsklass. Klinisk infoHIVgov. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/glossary/drug-class. Accessed August 4, 2023.
10. Panel för antiretrovirala riktlinjer för vuxna och ungdomar. Riktlinjer för användning av antiretrovirala medel hos vuxna och ungdomar med HIV. Department of Health and Human Services. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv. Accessed September 19, 2023.
[PubMed] 11. Wensing A, Calvez C, Ceccherini-Silberstein F, et al. 2022 Uppdatering om läkemedelsresistensmutationer i HIV-1. IAS-USA. Top Antiv Med. 2022;30(4):559-574.
12. Sunlenca. www.sunlencahcp.com/. Accessed August 4, 2023.
13. NIH. SUNLENCA-lenacapavirnatrium tablett, filmdragerad; SUNLENCA-lenacapavirnatriumkit. DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e5652804-29c4-40d7-aeb2-0142ed2a7b5b. Accessed August 4, 2023.
14. Röda boken. Micromedex (elektronisk version), IBM Watson Health information. www.micromedexsolutions.com/. Accessed August 4, 2023.
Innehållet i den här artikeln är endast i informationssyfte. Innehållet är inte avsett att ersätta professionell rådgivning. Att lita på all information som tillhandahålls i denna artikel sker helt på egen risk.
